时间：2020-01-17 13:35:19 来源：作者：lk点击：665
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精准医学前沿报道
霍乱是由弧菌属中霍乱弧菌引起的一种烈性肠道传染病,发病急、传染性强、病死率高,属于国际检疫传染病。
在历史上,霍乱在印度和东南亚常有发生。自1817年以来,全球共发生了七次霍乱世界性大流行。与较早发生的黑死病相似,它是通过旅行者、商人和水手传播出去的。
图例:霍乱弧菌
霍乱弧菌定植于肠上皮细胞(IECs),利用含有肌动蛋白交联结构域(ACD)、Rho失活结构域(RID)和α/β水解酶结构域(Abh)的多功能毒素自加工重复序列(MARTX)毒素抑制固有免疫,增强定殖。MARTX具有多种酶功能,可增强各种弧菌的毒力。
由于MARTX这种酶的多功能性,MARTX毒素被描述为细菌“集束炸弹”,从一个单一的毒素弹头向宿主细胞释放多个细胞毒弹。霍乱弧菌感染时,虽然许多效应域的生化功能是已知的,但将所有这些酶功能传递到一种毒素上的附加或协同效益尚未确定。
2020年1月14日,来自美国西北大学范伯格医学院微生物学-免疫学教研室的Woida和Satchell等研究人员在体外感染模型中使用人的IECs,发现MARTXVc效应域通过RID和ABH抑制了促炎信号,否则这些信号会被ACD破坏细胞骨架的效应激活。
这些结果表明霍乱弧菌只是导致非炎症性细胞损伤,并最终揭示了MARTXVc效应域如何同时促进毒力和抑制炎症反应,并为解释为什么霍乱是一种非炎症性疾病提供了理论基础。相关研究成果以封面论文的形式发表在国际著名学术期刊《Science signaling》上。
Science signaling封面
论文题名为:The Vibrio cholerae MARTX toxin silences the inflammatory response to cytoskeletal damage before inducing actin cytoskeleton collapse。
在这项研究中,研究人员发现霍乱弧菌整体上抑制了IECs促炎基因的表达,并且发现这种信号抑制是由分泌的MARTXVc毒素的催化作用介导的,而不是由其他辅助毒素介导的。这些结果解释了观察到的对不同霍乱弧菌菌株炎症反应的差异,以及为什么感染MARTXVc+霍乱弧菌会导致高度分泌性但非炎症性腹泻。
首先,研究人员利用培养的人IECs细胞,证明了ACD诱导的细胞骨架塌陷激活了细胞外信号调节激酶、p38和c-jun氨基末端激酶丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号,从而引发了以分泌白细胞介素-8(IL-8;也称为CXCL8)和表达CXCL8、肿瘤坏死因子(TNF)和其他促炎基因为特征的强大的促炎反应。
图例:MARTXVc毒素能抑制IECs分泌IL-8(而非其他霍乱弧菌副毒素)
此外,研究人员还发现由ACD引起的细胞骨架破坏相反地起着损伤相关分子模式(DAMP)的作用,它通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径有效地诱导促炎基因的表达,甚至比霍乱弧菌的病原体相关分子模式(PAMPs)更强烈。
图例:RID和ABH均能抑制ACD诱导的促炎反应
然而,在MARTXVc全毒素的背景下,RID和ABH的共同传递抑制了通常会转导信号以诱导对DAMPS和PAMPs都有反应的促炎基因表达的信号通路。
图例:RID和ABH在宿主检测到ACD诱导的批量肌动蛋白的隔离之前阻断MAPK信号
这些数据表明,在一种多功能毒素上同时传递所有三个效应结构域是有利的,因为它能够实现ACD介导的肌动蛋白细胞骨架的破坏,而不会检测到感染宿主的相关损伤。
因此,MARTX毒素利用酶的多功能来沉默宿主对细菌因子和毒素造成的损害的反应。此外,这些数据揭示霍乱弧菌MARTX毒素如何抑制肠道炎症,并有助于霍乱被经典地定义为非炎症性腹泻疾病。
参考文献:The Vibrio cholerae MARTX toxin silences the inflammatory response to cytoskeletal damage before inducing actin cytoskeleton collapse
霍乱防治小贴士
关于霍乱,必须贯彻预防为主的方针,作好对外交往及入口的检疫工作,严防本菌传入,此外应加强水、粪管理,注意饮食卫生。对病人要严格隔离,必要时实行疫区封锁,以免疾病扩散蔓延。
人群的菌苗预防接种,可获良好效果,现用加热或化学药品杀死的古典型霍乱菌苗皮下接种,能降低发病率。这种苗菌对EL-Tor型霍乱弧菌感染也有保护作用,但持续时间短,仅3-6个月。
目前有新型的口服rBS/WC疫苗(重组B亚单位/霍乱菌体疫苗)可用于预防霍乱,2000年WHO关于霍乱疫苗的意见书提出,“应考虑对有罹患霍乱危险性的人群使用rBS/WC疫苗”。该疫苗对霍乱的保护期为3年,国内有上海联合赛尔生物工程有限公司生产rBS/WC疫苗。
治疗主要为及时补充液体和电解质及应用抗菌药物如链霉素、氯霉素、强力霉素、复方SMZ-TMP等。
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